În septembrie 1944, Fermi sa mutat la Los Alamos, New Mexico, pentru a ajuta la etapele finale de construcție o bombă atomică. Bomba a fost explodat ca un test în deșert lângă Alamagordo, New Mexico, în iulie 1945. Fermi a fost prezent la testul, efectuarea unui test foarte simplu pentru a determina puterea explozivă prin cădere de biți mici de hârtie. (El a comparat deplasarea documentele la momentul exploziei cu deplasarea mai devreme, când aerul era încă.) În luna următoare, Statele Unite ale Americii a scăzut două bombe atomice asupra Japoniei, care a contribuit la predarea Japoniei și sfârșitul Mondiale al doilea război mondial.
Fermi a devenit un cetatean american in 1944. In 1946, sa întors la Universitatea din Chicago ca Charles H. Swift profesor Distinguished Service in Fizica si un membru al nou înființate Institutul Universității de Studii nucleare (denumit în prezent Institutul Enrico Fermi). Temele de cercetare teoretice și experimentale Fermi lui în timpul mandatului său de la Universitatea din Chicago a inclus fizicii nucleare și neutroni, fizica razelor cosmice, și fizica particulelor. El a influențat dezvoltarea sincrociclotron la universitate. La momentul finalizării sale, această mașină a fost unul dintre cele mai puternice ciclotroni din lume. Fermi a folosit sincrociclotron în cercetarea lui a mijloacelor prin care nucleul are loc împreună într-o configurație stabilă.
După al doilea război mondial, Fermi și alți oameni de știință au susținut împotriva dezvoltării Statele Unite ale bomba cu hidrogen, atunci când acest proiect a fost dezbătută. Sfatul lor a fost ignorat, și Statele Unite ale Americii a explodat prima bomba cu hidrogen în 1952 și astfel obținut prima reacție termonucleară pe scară largă din lume.
În 1954, Fermi a fost diagnosticat cu cancer la stomac, și a murit în același an . În timpul vieții sale a fost făcut un membru al mai multor academii si societati învățat în Italia și în străinătate, inclusiv Academia Regala de Italia și Academiei Nationale de Stiinte (Statele Unite). El a primit doctorate onorifice de la mai multe instituții, inclusiv Harvard și universități Yale.
După moartea sa, premiul Enrico Fermi a fost stabilit. Fermi a fost acord
