Calvin sa întors în Statele Unite în 1937 și a fost numit un instructor in chimie de la Universitatea din California, la Berkeley. Cercetarile sale devreme acolo concentrat pe investigarea relației structurii electronice la culoarea de compuși organici. Apoi, el a îndreptat atenția spre chimie organică fizică. Cartea rezultat, teoria de Chimie Organică (1941), co-scris cu Gerald EK Filiala, este considerat a avea teoriei moderne a influențat în mod semnificativ. În 1941, cu puțin timp înainte de Statele Unite au intrat al doilea razboi mondial (1939-1945), Calvin a fost numit profesor asistent la Berkeley. În 1942, Calvin căsătorit cu Marie Genevieve Jemtegaard, un asistent social. Cuplul a avut două fiice și un fiu.
Deși Calvin a continuat să predea în timpul războiului, a devenit activ în efortul național de război. El a fost un anchetator de Apărare Consiliul National de Cercetare 1941-1944 și un cercetator pentru Proiectul Manhattan de la 1944 la 1945. Pentru a ajuta efortul de război, Calvin a dezvoltat o metodă simplă de a obține oxigen pur din atmosfera pentru utilizarea în aplicații industriale, inclusiv sudura. Acest proces sa dovedit important în regiuni precum Pacificul de Sud, în cazul în care livrările regulate de oxigen nu au fost disponibile.
Atunci când războiul sa încheiat, Calvin a revenit la Berkeley. El a fost numit profesor de chimie la Berkeley în 1945 și doi ani mai târziu, promovat la profesor. El a rămas acolo până sa pensionat.
În toamna anului 1945, Ernest Orlando Lawrence, director al Laboratorului de radiatii de la Berkeley, a informat Calvin că "acum este momentul de a face ceva util cu carbon radioactiv," sau carbon 14, care au fost descoperite la laboratorul de cinci ani mai devreme. În februarie 1946, Calvin a propus un proiect de a studia fotosinteza, o anchetă care încorporează carbon 14. Pentru a realiza această sarcină, el a organizat-Organic Bio Group Chimie, care a inclus biologi, chimiști, fizicieni și. Membrii echipei au lucrat într-o atmosferă de cooperare și comunicare deschisă. Un membru a comentat, "A fost o organizatie remarcabil armonios:. Conducerea stiintifica a lui Calvin, administrare Ernest Lawrence, calitatea oamenilor de știință, de excitare a proiectulu
